La construcción del actual edificio de la Universidad fue dispuesta por el cardenal Pedro de Luna, después «anti-papa», y se realizó entre 1415 y 1433; después de una ampliación, en 1529, estaba acabada la fachada plateresca cuyo autor es desconocido.
Este edificio es uno de los exponentes más representativos del arte plateresco. Posee motivos de rara perfección, como los arcos quebrados mixtilíneos de la galería superior del patio; estos arcos, junto con los de las Escuelas Menores y Casa de las Conchas, son únicos en España.
Las antiguas AULAS, en las que se impartían los «Estudios Generales», se encuentran en la galería inferior del patio y son las siguientes:
También destacan:
A la Universidad de Salamanca, se le atribuyen gestas gloriosas, como la formación de las Partidas y Tablas Alfonsinas; la traducción por los maestros salmantinos de las obras escritas en árabe por Avicena y Averroes, iniciando así de forma oficial la enseñanza de la medicina por primera vez en Europa. En el siglo XIV, en el concilio de Viena, se ordenó que se estableciesen escuelas de árabe, en las cuatro Universidades más famosas de aquella época: París, Salamanca, Oxford y Bolonia, estableciéndose también las cátedras de las lenguas Griega y Hebrea.